肿瘤血管生成抑制剂及其在介入治疗中的应用

chengchen

肿瘤血管生成抑制剂及其在介入治疗中的应用(本人的一个综述）  
dubu_xiyang

独步夕阳


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  2004-11-05 21:18
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肿瘤血管生成抑制剂及其在介入治疗中的应用

[摘要] 肿瘤的生长、转移和复发是血管生成依赖性的。肿瘤血管生成抑制剂可以使肿瘤处于休眠状态，有效的抑制肿瘤生长、转移和复发。本文主要简介正在进行临床试验的肿瘤血管生成抑制剂。肿瘤血管生成抑制剂可望与介入治疗相结合在肿瘤治疗中发挥巨大作用。
[关键词] 肿瘤；血管生成；抑制剂；化学栓塞，治疗性

实体肿瘤的生长和转移有赖于新生血管的形成[1]，新生肿瘤血管是肿瘤快速生长的物质和形态学基础。肿瘤的新生血管已成为一个崭新的有希望的抗肿瘤的治疗靶点。以肿瘤血管生成的各个环节及其发生过程中的生化改变为靶点，研制肿瘤血管生成抑制剂 (tumor angiogenesis inhibitor，tai)，将成为肿瘤防治的一个新途径。
一、肿瘤血管生成机制及其意义
肿瘤没有与身体正常循环系统直接联系的通道，因此其生长必须通过血管生成过程，诱导邻近血管向肿瘤发出新生血管。1863年，virchow注意到恶性肿瘤血管的异常变化，其后肿瘤组织具有丰富血管的观点得到广泛认同，但其机制未明。1945年algire首先提出“肿瘤血管形成 (neovascularization)”的概念。1971年folkman才首先提出了“肿瘤生长依赖于血管生成 (tumor angiogenesis)”的观点[2]。1996年又提出血管生成切换 (angiogenic switch) 的概念[3]，即将肿瘤的生长分为两期：⒈血管前期 (prevascular phase)，又称无血管期 (avscular phase)；肿瘤细胞处于休眠状态；⒉血管期 (vascular phase)，肿瘤细胞分裂、生长、转移。在无血管期由于肿瘤主要依靠周围组织的弥散来获取营养物质和排泄代谢产物，所以明显抑制了其持续生长，肿瘤直径不超过1mm-2mm；而至血管期，肿瘤内出现新生血管，并获得进一步生长的能力，肿瘤从而迅速生长并可发生转移。
肿瘤血管生成过程在很大程度上受血管生成因子 (angiogenesis activators) 和血管生成抑制因子 (angiogenesis inhibitors) 的调节。肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧、系统刺激、基底膜通道的信息传递等使局部微环境发生变化之因素的作用而合成和释放上述因子。当二者之间的平衡被打破,血管生成因子浓度上升或血管生成抑制因子浓度下降时，即发生血管生成过程[4]。folkman进而假设通过抑制血管生成即可抑制肿瘤的生长，抗血管生成 (antiangiogenesis) 治疗肿瘤的理论与实践从此得以确立发展[5]。也有学者称之为肿瘤休眠疗法 (tumor dormancy therapy)。
二、肿瘤血管生成抑制剂研究进展
1988年white cw成功地将а-干扰素 (ifn-alpha) 用于治疗一名七岁的致命性血管瘤患者，从而开始了对肿瘤抗微血管生成治疗的临床研究。近二十年对肿瘤血管生成抑制剂的研究取得了可喜的成果，tai亦显示出了巨大的优势：①tai针对的是血管内皮细胞，血管内皮细胞遗传特性比较稳定，不易产生耐药性；②血管内皮细胞直接暴露于血流中，药物可以直接对其发生作用；③可以克服由于肿瘤异质性带来的问题；④可以与多种抗血管生成药物共用，也可以与其他传统化疗药物共用[6]；⑤主要作用于增殖速度较快的内皮细胞，一般无骨髓抑制、胃肠道反应或脱发等副作用。
tai根据作用于血管生成的各个环节，大致可以分为五大类。目前大约有20多种tai进入ⅰ-ⅲ期临床实验。在此重点介绍一些正在进行临床实验研究并取得较理想疗效的药物。
（一）抑制基底膜降解的药物（基质金属蛋白酶抑制剂）
此类药物可以阻断内皮细胞降解周围基质的能力。基质金属蛋白酶抑制剂(metalloproteinase inhibitiors mmpi) 在抑制微血管形成和肿瘤转移方面具有重要作用。包括marimastat (bb2516)、batismastat (bb94)、ag3340、bb-3644、bay12-9566等。
marimastat是新一代人工合成的mmpi，也是最早进入ⅱ期临床试验的口服mmpi。marimastat是一类异羟酸衍生物，其结构类似于间质组织胶原酶降解的胶原分子起始段，能可逆的结合mmp含锌离子的活性区，从而抑制其活性。能促使纤维组织包绕肿瘤，进而显著减少肿瘤生长和局部浸润；具有抗肿瘤血管生成作用；可以与多种药物如紫杉醇等联合应用，并有协同作用[6]。目前已经完成了该药的ⅰ、ⅱ期临床试验[7]，正在美国及欧洲多中心进行ⅲ期临床试验，治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌患者[8, 9]。batismastat为人工合成的小分子抑制剂。其口服生物利用率不太理想，主要局限于胸腔或腹部直接注射控制胸腔或腹腔积液。
ag3340是一种新的mmp合成抑制剂。ag3340口服或腹腔注射有广泛的抗肿瘤活性，对b16黑色素瘤、lewis肺癌、人结肠癌及人胰腺癌裸小鼠移植瘤等有明显的抑制作用。ag3340的作用机制可能与其抑制肿瘤新生血管生成、细胞增殖、肿瘤转移和诱导肿瘤细胞凋亡有关[11, 12]。ag3340ⅰ、ⅱ临床试验

pkuchao

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ysk

很好噢

jinguoji

楼主辛苦了,谢谢!