血管内照射防治血管成形术后再狭窄的进展

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血管成形术后再狭窄的进展
血管内照射防治血管成形术后再狭窄的进展
复旦大学附属中山医院核医学科  王卫东  陈绍亮

自经皮穿刺冠状动脉成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty, ptca）应用于临床以来,，术后六个月内的再狭窄发生率为40%～60%。临床上解决再狭窄所采用的各种药物治疗疗效均甚微。血管内支架的使用可在短时间内使血管管腔明显扩大，但这只是延迟了再狭窄发生的时间，最终再狭窄的发生率仍然高达30%，而用β或γ粒子照射能抑制细胞增生从而防止再狭窄的发生。
1  再狭窄的机制、照射预防机制
再狭窄是一个复杂的过程，目前认为，其病理机制主要在于：平滑肌细胞从中层转移到内层，形成新的内膜；外膜的损伤导致外膜纤维原细胞的增生和间叶细胞转移到中层和内膜；附壁血栓的形成导致局部增生性疤痕；单核细胞/巨噬细胞释放细胞分裂素调节细胞的转移和增生。针对于此，血管内照射使得发生分裂的细胞内dna结构发生不可逆性的破坏，抑制了血管外膜和中层细胞如平滑肌细胞的增生以及对于受伤血管的后期重塑发生作用。辐射能诱导内皮细胞膜糖蛋白、细胞间黏附分子和血小板内皮细胞黏附分子的表达。辐射诱导cd-31的上调，并在辐射致正常组织损伤的发展中起作用。辐射还诱导kdr、flt-1［内皮细胞vegr（内皮细胞生长因子）受体的一种］上调，kdr的上调能降低辐射诱导的内皮细胞的凋亡。这种抗增生的作用依赖于照射剂量、时间和细胞所处的分裂阶段。
2   放射源
无论是β或γ射线源,只要达到靶器官的能量相同，抑制细胞分裂的作用是相同的。γ射线的能量能穿透较深的组织而不为支架所阻挡，所以一般都是线形源，这使得γ射线成为线性放射源的理想材料来治疗大血管和支架内狭窄，已用的γ射线源有192ir。不利因素是患者和工作人员的防护困难；使用低活性的γ放射源则必须延长照射时间才能达到治疗剂量。相反，β射线源具有低穿透性、易于防护的特点，高能量的电子可降低作用时间到数分钟。然而，其组织穿透力只有数毫米，金属支架或厚的斑块物质就能限制有效剂量的实施，因此使用β射线源时，辐射剂量能否均匀到达血管壁成为考虑的首要因素，目前缺乏足够的资料证明哪个相对更有效。
3 照射技术、剂量和时间
主要有血管内插入高活性的β或γ放射线粒子和金属线、用放射性液体或气体充盈的扩张球囊导管、经导管内插入微型x线球管、永久性植入放射性支架等，与放射性金属线相比,β放射性核素充盈的球囊提供的照射野附合血管的几何形状，到达血管壁的照射剂量均匀一致且易于使用。球囊导管的一个弊端是阻断血流，而在冠状动脉只允许阻断极短的时间，但球囊导管易于扩张，可根据临床症状分多次照射。暂时被阻塞血管的再开放可缓解心绞痛的发生。可选用的充盈球囊的核素有186re和188re，骨和骨髓吸收性核素如90y、32p不能用。因为万一球囊破裂骨和骨髓吸收的剂量太大，充以133xe的“热球囊”球囊破裂后污染较小，但是比188re的费用昂贵。放射性支架的血管内放射治疗效果会因使用核素的不同而产生差异，迄今为止，支架的活化技术主要有三种：（1）轰击活化，（2）离子植入，（3）电镀，最新发展的技术是在支架植入前将186re或188re直接包裹在支架上。这项新技术通过将目前应用的不锈钢或钽合金支架放入含有放射性188re的电镀液中使支架包裹该放射性核素，整个过程仅15min。目前尚不完全清楚成功进行血管内照射治疗所需的确切的绝对剂量，也不清楚剂量在血管壁内的适宜时间和空间分布。美国国家标准和技术学会制定了用于血管内近距离照射的β放射性核素的活性标准可作为参考。wohlfrom m的研究表明，用188re液体充盈的球囊对动物血管壁进行照射，当管壁表面的吸收剂量为15和30 gy，内膜增生明显受到抑制,而45和60 gy内膜增生完全受到抑制。janicki 等详细报道了32p支架的剂量分布特点，对于37-kbq15mm长的32p支架，一个半衰期后，支架金属线外0.1mm的剂量（峰值）为25gy而金属线之间（谷值）为8gy，剂量分布的不均一性反映了支架的几何特性。
5 体外、动物和临床实验
对于培养细胞，低剂量32p钽合金支架线源能抑制平滑肌细胞（smc）和血管内皮细胞的增生。hehrlein c等将带有低剂量放射性核素的palmaz-schatz支架植入兔的髂动脉内，1~52周后测量新内膜的厚度，在各时间观察点上，新内膜的形成明显受到抑制且与剂量有关；术后一周，植入无放射性血管内支架的动脉有（30±2）%的smc增生，而植入放射性支架的只有（0.5±0.1）%增生；覆盖放射性支架的新生平滑肌细胞较少，基质增多。weinberger j等则研究了188re液体充盈球囊导管技术的可行性：使用不同剂量（对照组，11gy组或25gy组）对年轻猪的冠状血管照射4周行组织病理分析显示，与对照组比较，高剂量（25 gy）照射能抑制新内膜的形成，而低剂量则无此效应。makkar r等在30d大小的猪冠状动脉模型上研究了188re照射对支架内再狭窄的作用，结果显示，安慰剂组和188re组造影示平均狭窄程度分别为（60±9）%和（10±17）%，<